スマイラフ。 スマイラフ錠50mgの基本情報(薬効分類・副作用・添付文書など)|日経メディカル処方薬事典

スマイラフ錠50mg

スマイラフ

有効成分(1錠中) 添加物 スマイラフ錠50mg ペフィシチニブ臭化水素酸塩 62. 4mg (ペフィシチニブとして50mg) D-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、ヒプロメロース、マクロゴール、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄 添加物 : D-マンニトール 添加物 : ヒドロキシプロピルセルロース 添加物 : 結晶セルロース 添加物 : 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 添加物 : フマル酸ステアリルナトリウム 添加物 : 軽質無水ケイ酸 添加物 : ヒプロメロース 添加物 : マクロゴール 添加物 : 酸化チタン 添加物 : タルク 添加物 : 黄色三二酸化鉄 性状 中等度の肝機能障害を有する患者に投与する場合には、血中濃度が高くなり、副作用が強くあらわれるおそれがある。 これらの患者に投与する場合は、本剤の有効性及び安全性を十分に理解し、本剤投与の必要性を慎重に検討した上で、本剤50mg1日1回投与とすること。 なお、十分な治療反応が得られない場合は、本剤の投与継続の必要性を検討すること。 (「慎重投与」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照) 免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とTNF阻害剤、IL-6阻害剤、T細胞選択的共刺激調節剤等の生物製剤や、他のヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤等の強力な免疫抑制剤(局所製剤以外)との併用はしないこと。 なお、これらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない。 規格単位毎の明細 スマイラフ錠100mg 有効成分(1錠中) 添加物 スマイラフ錠100mg ペフィシチニブ臭化水素酸塩 124. 8mg (ペフィシチニブとして100mg) D-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、ヒプロメロース、マクロゴール、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄 添加物 : D-マンニトール 添加物 : ヒドロキシプロピルセルロース 添加物 : 結晶セルロース 添加物 : 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 添加物 : フマル酸ステアリルナトリウム 添加物 : 軽質無水ケイ酸 添加物 : ヒプロメロース 添加物 : マクロゴール 添加物 : 酸化チタン 添加物 : タルク 添加物 : 三二酸化鉄 性状 中等度の肝機能障害を有する患者に投与する場合には、血中濃度が高くなり、副作用が強くあらわれるおそれがある。 これらの患者に投与する場合は、本剤の有効性及び安全性を十分に理解し、本剤投与の必要性を慎重に検討した上で、本剤50mg1日1回投与とすること。 なお、十分な治療反応が得られない場合は、本剤の投与継続の必要性を検討すること。 (「慎重投与」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照) 免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とTNF阻害剤、IL-6阻害剤、T細胞選択的共刺激調節剤等の生物製剤や、他のヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤等の強力な免疫抑制剤(局所製剤以外)との併用はしないこと。 なお、これらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない。

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スマイラフ錠(ペフィシチニブ)の作用機序・適正使用【JAK阻害剤】

スマイラフ

本剤投与により、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現若しくは悪化等が報告され、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。 本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、これらの情報を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。 (「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照) 感染症 播種性結核(粟粒結核)及び肺外結核(脊椎、脳髄膜、胸膜、リンパ節等)を含む結核があらわれる可能性がある。 結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。 また、ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核があらわれる可能性がある。 (「慎重投与」、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照) 本剤の治療を行う前に、少なくとも1剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。 また、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。 禁忌 次の患者には投与しないこと 重篤な感染症(敗血症等)の患者[症状を悪化させるおそれがある。 (「重要な基本的注意」、「重大な副作用」及び「臨床成績」の項参照)] 活動性結核の患者[症状を悪化させるおそれがある。 (「重要な基本的注意」の項参照)] 重度の肝機能障害を有する患者[副作用が強くあらわれるおそれがある。 (「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)] 効能・効果及び用法・用量 中等度の肝機能障害を有する患者に投与する場合には、血中濃度が高くなり、副作用が強くあらわれるおそれがある。 これらの患者に投与する場合は、本剤の有効性及び安全性を十分に理解し、本剤投与の必要性を慎重に検討した上で、本剤50mg1日1回投与とすること。 なお、十分な治療反応が得られない場合は、本剤の投与継続の必要性を検討すること。 (「慎重投与」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照) 免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とTNF阻害剤、IL-6阻害剤、T細胞選択的共刺激調節剤等の生物製剤や、他のヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤等の強力な免疫抑制剤(局所製剤以外)との併用はしないこと。 なお、これらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない。 使用上の注意 感染症の患者又は感染症が疑われる患者[本剤は免疫反応を減弱する作用を有し、正常な免疫応答に影響を与えるおそれがあるので、適切な処置と十分な観察が必要である。 (「重要な基本的注意」の項参照)] 結核の既感染者(特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者)[結核を活動化させるおそれがあるので、胸部レントゲン検査等を定期的に行うなど、結核症状の発現に十分注意すること。 (「重要な基本的注意」の項参照)] 易感染性の状態にある患者[感染症を発現するリスクが増加する。 ] 高齢者(「高齢者への投与」の項参照) 腸管憩室のある患者[消化管穿孔があらわれるおそれがある。 (「重大な副作用」の項参照)] 好中球減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少のある患者[好中球減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。 (「重要な基本的注意」の項参照)] 軽度及び中等度の肝機能障害を有する患者[副作用が強くあらわれるおそれがある。 (<用法・用量に関連する使用上の注意>、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照)] 間質性肺炎の既往歴のある患者[間質性肺炎があらわれるおそれがある。 (「重大な副作用」の項参照)] 先天性QT短縮症候群の患者[QT間隔が短縮するおそれがある。 (「重要な基本的注意」及び「薬物動態」の項参照)] 重要な基本的注意 本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。 本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合は、速やかに適切な処置を行い、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること。 また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。 以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。 なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと。 本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。 また、B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。 抗リウマチ生物製剤やJAK阻害剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者(HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性)において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。 ヘルペスウイルスを含むウイルスの再活性化(帯状疱疹等)が報告されている。 また、重篤な帯状疱疹や播種性帯状疱疹も認められていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。 徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し、速やかに適切な処置を行うこと。 また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。 (「重大な副作用」及び「その他の注意」の項参照) 本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。 悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。 (「臨床成績」の項参照) 本剤投与開始後は定期的に好中球数を確認すること。 本剤投与により好中球減少があらわれることがある。 (「重大な副作用」及び「その他の注意」の項参照) 本剤投与開始後は定期的にリンパ球数を確認すること。 本剤投与によりリンパ球減少があらわれることがある。 (「重大な副作用」及び「その他の注意」の項参照) 本剤投与開始後は定期的にヘモグロビン値を確認すること。 本剤投与によりヘモグロビン減少があらわれることがある。 (「重大な副作用」及び「その他の注意」の項参照) 本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。 臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。 総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール及びトリグリセリドの上昇等の脂質検査値異常があらわれることがある。 トランスアミナーゼ上昇に注意するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。 肝機能障害があらわれることがある。 また、肝機能障害を起こす可能性のある薬剤と併用する場合には特に注意すること。 メトトレキサート併用時に本剤単独投与時と比較して肝機能障害の発現率上昇が認められている。 (「重大な副作用」の項参照) 先天性QT短縮症候群の患者に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 本剤投与によりQT間隔が短縮するおそれがある。 感染症発現のリスクを否定できないので、本剤投与中の生ワクチン接種は行わないこと。 妊娠可能な女性に投与する場合には、投与中及び投与終了後少なくとも1月経周期は適切な避妊を行うよう指導すること。 7〜7. 5時間であった。 19 1. 8 3. 7 259. 91 60mg 6 241. 74 1. 3 4. 0 782. 56 200mg 6 648. 48 1. 4 7. 9 2524. 4%、AUCinfは12. 7%低かった。 中等度腎機能障害患者では腎機能正常被験者に比べCmaxは21. 7%、AUCinfは16. 9%低かった。 重度腎機能障害患者では腎機能正常被験者に比べCmaxは21. 7%低く、AUCinfは8. 7%高かった。 73m 2) 0. 896 (0. 595,1. 349) 0. 873 (0. 610,1. 73m 2) 0. 783 (0. 520,1. 179) 0. 831 (0. 581,1. 73m 2) 0. 783 (0. 513,1. 197) 1. 087 (0. 738,1. 602) 肝機能障害患者 軽度(8例)、中等度(8例)の肝機能障害患者及び肝機能正常被験者(8例)にペフィシチニブ150mgを単回経口投与したとき、軽度肝機能障害患者では肝機能正常被験者に比べCmaxは3. 9%、AUCinfは18. 5%高かった。 中等度肝機能障害患者では肝機能正常被験者に比べCmaxは82. 4%、AUCinfは92. 3%高かった。 肝機能障害の程度がペフィシチニブの薬物動態に及ぼす影響 肝機能障害の程度 幾何平均比 (90%信頼区間) 肝機能障害患者/肝機能正常被験者 Cmax AUCinf 軽度肝機能障害患者 (Child-Pugh分類A、スコア5〜6) 1. 039 (0. 705,1. 531) 1. 185 (0. 857,1. 638) 中等度肝機能障害患者 (Child-Pugh分類B、スコア7〜9) 1. 824 (1. 238,2. 686) 1. 923 (1. 391,2. 658) 相互作用 併用薬の薬物動態に及ぼすペフィシチニブの影響 併用薬 併用薬投与量 ペフィシチニブ投与量 幾何平均比 (90%信頼区間) 併用/単独 Cmax AUC ミダゾラム a)(CYP3A基質) 3mg 単回 100mg 1日2回 注) 1. 1332 (1. 0595,1. 2121) 1. 3698 (1. 2837,1. 4616) ロスバスタチン a)(OATP1B1基質) 10mg 単回 150mg 1日1回 1. 1484 (1. 00741,1. 30922) 1. 1826 (1. 00386,1. 39313) メトホルミン(OCT1、MATE1基質) 750mg 単回 150mg 1日1回 0. 830 (0. 786,0. 876) 0. 826 (0. 784,0. 870) メトトレキサート a) 15〜25mg 週1回 100mg 1日2回 注) 0. 9226 (0. 8301,1. 0254) 1. 0251 (0. 9287,1. 1315) ミコフェノール酸 モフェチル a)、b) 1000mg 単回 100mg 1日2回 注) 0. 9457 (0. 8003,1. 1175) 1. 0248 (0. 9619,1. 0917) タクロリムス a)(CYP3A基質) 5mg 単回 100mg 1日2回 注) 1. 5654 (1. 4038,1. 7457) 1. 6322 (1. 5008,1. 7751) a):外国人データb):活性代謝物であるミコフェノール酸としての薬物動態を評価 QT間隔に対する影響 メトトレキサート(MTX)を含む従来型疾患修飾性抗リウマチ薬(cDMARDs)に対して効果不十分な関節リウマチ患者(目標例数500例[本剤及びプラセボ群各群100例、参照群200例])を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を日本、韓国及び台湾で実施した。 cDMARDs併用下若しくは単剤投与下で、本剤100mg、150mg又はプラセボを1日1回朝食後に経口投与した。 また参照群として、エタネルセプト50mgを非盲検下、1週間隔で皮下投与した。 本剤100mg及び150mg群の投与12週後のACR20%改善率(主要評価項目)はプラセボ群に比べて高く、統計学的に有意な差が認められた。 投与12週後のACR20、50、70%改善率(FAS、LOCF) 100mg群 150mg群 プラセボ群 エタネルセプト群(参照群) 全体集団 ACR20%改善率 57. 0 [12. 9,41. 1] 43. 8 [30. 5,57. 8 [41. 7,63. 9] オッズ比 [95%信頼区間] a) p値 a)、b) 3. 13 [1. 76,5. 58] <0. 001 6. 59 [3. 56,12. 20] <0. 3 [16. 8,47. 7] 45. 8 [31. 1,60. 8 [43. 7,67. 9] オッズ比 [95%信頼区間] a) 3. 89 [2. 04,7. 43] 7. 26 [3. 65,14. b)有意水準両側5%、多重性を考慮するため閉検定手順を用いた。 国内第3相試験(国内、MTX併用、CL-RAJ4試験) MTXで効果不十分な関節リウマチ患者(目標例数510例[各群170例])を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。 MTX併用下で、本剤100mg、150mg又はプラセボを1日1回朝食後に経口投与した。 主要評価項目は投与12週後のACR20%改善率及び投与28週後の手足のX線スコア(van der Heijde Modified Total Sharp Score;mTSS)のベースラインからの変化量のco-primary endpointとされた。 本剤100mg及び150mg群の投与12週後のACR20%改善率はプラセボ群に比べ高く、統計学的に有意な差が認められた。 また、本剤100mg及び150mg群の投与28週後のmTSSのベースラインからの平均変化量はプラセボ群に比べ小さく、統計学的に有意な差が認められた。 投与12週後のACR20、50、70%改善率(FAS、LOCF) 100mg群 150mg群 プラセボ群 ACR20%改善率 58. 9 [26. 7,47. 0] <0. 001 42. 6 [32. 6,52. 6] <0. b)有意水準両側5%、Fisher's exact 検定、多重性を考慮するため、閉検定手順を用いた。 投与28週後のmTSSのベースラインからの変化量(FAS、LEP) 100mg群 (164例) 150mg群 (164例) プラセボ群 (153例) mTSSの変化量 1. 23 1. 86 3. 46 中央値 (第一四分位点,第三四分位点) 0. 00 (0. 00,1. 50) 0. 00 (0. 00,1. 00) 1. 17 (0. 00,5. 50) p値 a) <0. 001 <0. 多重性を考慮するため、閉検定手順を用いた(投与12週後のACR20%改善率で100mg群及び150mg群とプラセボ群との対比較において共に統計学的に有意な差が認められた場合に投与28週後のmTSSのベースラインからの変化量に関する各比較が閉検定手順で実施されるとした)。 継続投与試験(国際共同、CL-RAJ2試験) 後期第2相試験又は第3相試験を完了した患者のうち、移行基準を満たした患者を対象として、本剤の長期の安全性及び有効性を非盲検下で検討した。 開始用量として、後期第2相試験からの移行者は本剤50mg、第3相試験からの移行者は本剤100mgを1日1回朝食後に経口投与した。 その後、安全性に問題が無く、効果が不十分な患者に対しては本剤150mg1日1回に増量可とした。 また、有害事象が発現した患者では、治験責任医師又は治験分担医師の判断で本剤50mg1日1回への減量を可能とした。 試験期間中のACR20%改善率の推移は、24週時:82. 1%、48週時:85. 7%、72週時:85. 4%であった (データカットオフ:2018年5月31日)。 臨床試験における重篤な感染症の発現率 第3相試験2試験の併合解析において、報告された100人・年あたりの悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)の発現率(95%信頼区間)は、本剤100mgで1. 2(0. 5,3. 3)、150mgで0. 0、本剤合計で0. 6(0. 2,1. 6)であった。 後期第2相試験、第3相試験2試験及び継続投与試験の4試験の安全性併合解析において、報告された100人・年あたりの悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)の発現率(95%信頼区間)は、本剤合計で0. 9(0. 6,1. 3)であった。 また、投与期間別の発現状況は下記のとおりであった。 8人・年 1. 9%(20) 0. 9(0. 6,1. 3) 0〜6カ月 1052例、494. 6人・年 0. 4%(4) 0. 8(0. 3,2. 2) 6〜12カ月 918例、437. 3人・年 0. 4%(4) 0. 9(0. 3,2. 4) 12〜18カ月 826例、388. 2人・年 0. 5%(4) 1. 0(0. 4,2. 7) 18〜24カ月 724例、319. 4人・年 0. 6%(4) 1. 3(0. 5,3. 3) 24〜36カ月 555例、384. 3人・年 0. 4%(2) 0. 5(0. 1,2. 1) 36〜48カ月 237例、149. 0人・年 0. 0%(0) 0. 0 48〜60カ月 110例、101. 7人・年 1. 8%(2) 2. 0(0. 5,7. 9) 60カ月〜 90例、58. 4人・年 0. 0%(0) 0. 0 薬効薬理. 社内報告書(ラット、ウサギ・生殖発生毒性試験). 社内報告書(乳汁中への移行・薬物動態試験). 社内報告書(ラット・生殖発生毒性試験). 社内報告書(ラット・がん原性試験). 社内報告書(健康成人・第1相試験). 社内報告書(薬物相互作用試験・メトホルミン). 社内報告書(健康成人・食事の影響試験). 社内報告書(ヒト血漿蛋白結合率及び結合蛋白の推定・薬物動態試験). 社内報告書(代謝物の同定及び構造推定・薬物動態試験). 社内報告書(代謝酵素の同定・薬物動態試験). 社内報告書(健康成人・マスバランス試験). 社内報告書(腎機能障害患者試験). 社内報告書(肝機能障害患者試験). 社内報告書(P-gpに対する基質性の検討・薬物動態試験). 社内報告書(薬物相互作用試験・ベラパミル). 社内報告書(薬物相互作用試験・メトトレキサート). 社内報告書(CYP分子種に対する阻害作用・薬物動態試験). 社内報告書(BCRPに対する阻害作用の検討・薬物動態試験). 社内報告書(OATP1B1及びOATP1B3に対する阻害作用の検討・薬物動態試験). 社内報告書(OCT1及びOCT2に対する阻害作用の検討・薬物動態試験). 社内報告書(薬物相互作用試験・ミダゾラム). 社内報告書(薬物相互作用試験・ロスバスタチン). 社内報告書(薬物相互作用試験・ミコフェノール酸 モフェチル). 社内報告書(薬物相互作用試験・タクロリムス). 社内報告書(健康成人・QT/QTc評価試験). 社内報告書(関節リウマチ患者・第3相試験). 社内報告書(関節リウマチ患者・第3相試験). 社内報告書(関節リウマチ患者・継続投与試験). 社内報告書(薬効薬理試験・JAKキナーゼアッセイ). 社内報告書(薬効薬理試験・各種キナーゼアッセイ). 社内報告書(薬効薬理試験・サイトカイン産生). 社内報告書(薬効薬理試験・サイトカインシグナル伝達). 社内報告書(薬効薬理試験・T細胞増殖). 社内報告書(薬効薬理試験・赤白血病細胞増殖). 社内報告書(薬効薬理試験・ラット関節炎モデル予防的投与). 社内報告書(薬効薬理試験・ラット関節炎モデル治療的投与) 作業情報.

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医療用医薬品 : スマイラフ (商品詳細情報)

スマイラフ

本剤投与により、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現若しくは悪化等が報告され、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。 本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、これらの情報を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。 (「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照) 感染症 播種性結核(粟粒結核)及び肺外結核(脊椎、脳髄膜、胸膜、リンパ節等)を含む結核があらわれる可能性がある。 結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。 また、ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核があらわれる可能性がある。 (「慎重投与」、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照) 本剤の治療を行う前に、少なくとも1剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。 また、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。 禁忌 次の患者には投与しないこと 重篤な感染症(敗血症等)の患者[症状を悪化させるおそれがある。 (「重要な基本的注意」、「重大な副作用」及び「臨床成績」の項参照)] 活動性結核の患者[症状を悪化させるおそれがある。 (「重要な基本的注意」の項参照)] 重度の肝機能障害を有する患者[副作用が強くあらわれるおそれがある。 (「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)] 効能・効果及び用法・用量 中等度の肝機能障害を有する患者に投与する場合には、血中濃度が高くなり、副作用が強くあらわれるおそれがある。 これらの患者に投与する場合は、本剤の有効性及び安全性を十分に理解し、本剤投与の必要性を慎重に検討した上で、本剤50mg1日1回投与とすること。 なお、十分な治療反応が得られない場合は、本剤の投与継続の必要性を検討すること。 (「慎重投与」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照) 免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とTNF阻害剤、IL-6阻害剤、T細胞選択的共刺激調節剤等の生物製剤や、他のヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤等の強力な免疫抑制剤(局所製剤以外)との併用はしないこと。 なお、これらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない。 使用上の注意 感染症の患者又は感染症が疑われる患者[本剤は免疫反応を減弱する作用を有し、正常な免疫応答に影響を与えるおそれがあるので、適切な処置と十分な観察が必要である。 (「重要な基本的注意」の項参照)] 結核の既感染者(特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者)[結核を活動化させるおそれがあるので、胸部レントゲン検査等を定期的に行うなど、結核症状の発現に十分注意すること。 (「重要な基本的注意」の項参照)] 易感染性の状態にある患者[感染症を発現するリスクが増加する。 ] 高齢者(「高齢者への投与」の項参照) 腸管憩室のある患者[消化管穿孔があらわれるおそれがある。 (「重大な副作用」の項参照)] 好中球減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少のある患者[好中球減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。 (「重要な基本的注意」の項参照)] 軽度及び中等度の肝機能障害を有する患者[副作用が強くあらわれるおそれがある。 (<用法・用量に関連する使用上の注意>、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照)] 間質性肺炎の既往歴のある患者[間質性肺炎があらわれるおそれがある。 (「重大な副作用」の項参照)] 先天性QT短縮症候群の患者[QT間隔が短縮するおそれがある。 (「重要な基本的注意」及び「薬物動態」の項参照)] 重要な基本的注意 本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。 本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合は、速やかに適切な処置を行い、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること。 また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。 以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。 なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと。 本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。 また、B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。 抗リウマチ生物製剤やJAK阻害剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者(HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性)において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。 ヘルペスウイルスを含むウイルスの再活性化(帯状疱疹等)が報告されている。 また、重篤な帯状疱疹や播種性帯状疱疹も認められていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。 徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し、速やかに適切な処置を行うこと。 また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。 (「重大な副作用」及び「その他の注意」の項参照) 本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。 悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。 (「臨床成績」の項参照) 本剤投与開始後は定期的に好中球数を確認すること。 本剤投与により好中球減少があらわれることがある。 (「重大な副作用」及び「その他の注意」の項参照) 本剤投与開始後は定期的にリンパ球数を確認すること。 本剤投与によりリンパ球減少があらわれることがある。 (「重大な副作用」及び「その他の注意」の項参照) 本剤投与開始後は定期的にヘモグロビン値を確認すること。 本剤投与によりヘモグロビン減少があらわれることがある。 (「重大な副作用」及び「その他の注意」の項参照) 本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。 臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。 総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール及びトリグリセリドの上昇等の脂質検査値異常があらわれることがある。 トランスアミナーゼ上昇に注意するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。 肝機能障害があらわれることがある。 また、肝機能障害を起こす可能性のある薬剤と併用する場合には特に注意すること。 メトトレキサート併用時に本剤単独投与時と比較して肝機能障害の発現率上昇が認められている。 (「重大な副作用」の項参照) 先天性QT短縮症候群の患者に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 本剤投与によりQT間隔が短縮するおそれがある。 感染症発現のリスクを否定できないので、本剤投与中の生ワクチン接種は行わないこと。 妊娠可能な女性に投与する場合には、投与中及び投与終了後少なくとも1月経周期は適切な避妊を行うよう指導すること。 7〜7. 5時間であった。 19 1. 8 3. 7 259. 91 60mg 6 241. 74 1. 3 4. 0 782. 56 200mg 6 648. 48 1. 4 7. 9 2524. 4%、AUCinfは12. 7%低かった。 中等度腎機能障害患者では腎機能正常被験者に比べCmaxは21. 7%、AUCinfは16. 9%低かった。 重度腎機能障害患者では腎機能正常被験者に比べCmaxは21. 7%低く、AUCinfは8. 7%高かった。 73m 2) 0. 896 (0. 595,1. 349) 0. 873 (0. 610,1. 73m 2) 0. 783 (0. 520,1. 179) 0. 831 (0. 581,1. 73m 2) 0. 783 (0. 513,1. 197) 1. 087 (0. 738,1. 602) 肝機能障害患者 軽度(8例)、中等度(8例)の肝機能障害患者及び肝機能正常被験者(8例)にペフィシチニブ150mgを単回経口投与したとき、軽度肝機能障害患者では肝機能正常被験者に比べCmaxは3. 9%、AUCinfは18. 5%高かった。 中等度肝機能障害患者では肝機能正常被験者に比べCmaxは82. 4%、AUCinfは92. 3%高かった。 肝機能障害の程度がペフィシチニブの薬物動態に及ぼす影響 肝機能障害の程度 幾何平均比 (90%信頼区間) 肝機能障害患者/肝機能正常被験者 Cmax AUCinf 軽度肝機能障害患者 (Child-Pugh分類A、スコア5〜6) 1. 039 (0. 705,1. 531) 1. 185 (0. 857,1. 638) 中等度肝機能障害患者 (Child-Pugh分類B、スコア7〜9) 1. 824 (1. 238,2. 686) 1. 923 (1. 391,2. 658) 相互作用 併用薬の薬物動態に及ぼすペフィシチニブの影響 併用薬 併用薬投与量 ペフィシチニブ投与量 幾何平均比 (90%信頼区間) 併用/単独 Cmax AUC ミダゾラム a)(CYP3A基質) 3mg 単回 100mg 1日2回 注) 1. 1332 (1. 0595,1. 2121) 1. 3698 (1. 2837,1. 4616) ロスバスタチン a)(OATP1B1基質) 10mg 単回 150mg 1日1回 1. 1484 (1. 00741,1. 30922) 1. 1826 (1. 00386,1. 39313) メトホルミン(OCT1、MATE1基質) 750mg 単回 150mg 1日1回 0. 830 (0. 786,0. 876) 0. 826 (0. 784,0. 870) メトトレキサート a) 15〜25mg 週1回 100mg 1日2回 注) 0. 9226 (0. 8301,1. 0254) 1. 0251 (0. 9287,1. 1315) ミコフェノール酸 モフェチル a)、b) 1000mg 単回 100mg 1日2回 注) 0. 9457 (0. 8003,1. 1175) 1. 0248 (0. 9619,1. 0917) タクロリムス a)(CYP3A基質) 5mg 単回 100mg 1日2回 注) 1. 5654 (1. 4038,1. 7457) 1. 6322 (1. 5008,1. 7751) a):外国人データb):活性代謝物であるミコフェノール酸としての薬物動態を評価 QT間隔に対する影響 メトトレキサート(MTX)を含む従来型疾患修飾性抗リウマチ薬(cDMARDs)に対して効果不十分な関節リウマチ患者(目標例数500例[本剤及びプラセボ群各群100例、参照群200例])を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を日本、韓国及び台湾で実施した。 cDMARDs併用下若しくは単剤投与下で、本剤100mg、150mg又はプラセボを1日1回朝食後に経口投与した。 また参照群として、エタネルセプト50mgを非盲検下、1週間隔で皮下投与した。 本剤100mg及び150mg群の投与12週後のACR20%改善率(主要評価項目)はプラセボ群に比べて高く、統計学的に有意な差が認められた。 投与12週後のACR20、50、70%改善率(FAS、LOCF) 100mg群 150mg群 プラセボ群 エタネルセプト群(参照群) 全体集団 ACR20%改善率 57. 0 [12. 9,41. 1] 43. 8 [30. 5,57. 8 [41. 7,63. 9] オッズ比 [95%信頼区間] a) p値 a)、b) 3. 13 [1. 76,5. 58] <0. 001 6. 59 [3. 56,12. 20] <0. 3 [16. 8,47. 7] 45. 8 [31. 1,60. 8 [43. 7,67. 9] オッズ比 [95%信頼区間] a) 3. 89 [2. 04,7. 43] 7. 26 [3. 65,14. b)有意水準両側5%、多重性を考慮するため閉検定手順を用いた。 国内第3相試験(国内、MTX併用、CL-RAJ4試験) MTXで効果不十分な関節リウマチ患者(目標例数510例[各群170例])を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。 MTX併用下で、本剤100mg、150mg又はプラセボを1日1回朝食後に経口投与した。 主要評価項目は投与12週後のACR20%改善率及び投与28週後の手足のX線スコア(van der Heijde Modified Total Sharp Score;mTSS)のベースラインからの変化量のco-primary endpointとされた。 本剤100mg及び150mg群の投与12週後のACR20%改善率はプラセボ群に比べ高く、統計学的に有意な差が認められた。 また、本剤100mg及び150mg群の投与28週後のmTSSのベースラインからの平均変化量はプラセボ群に比べ小さく、統計学的に有意な差が認められた。 投与12週後のACR20、50、70%改善率(FAS、LOCF) 100mg群 150mg群 プラセボ群 ACR20%改善率 58. 9 [26. 7,47. 0] <0. 001 42. 6 [32. 6,52. 6] <0. b)有意水準両側5%、Fisher's exact 検定、多重性を考慮するため、閉検定手順を用いた。 投与28週後のmTSSのベースラインからの変化量(FAS、LEP) 100mg群 (164例) 150mg群 (164例) プラセボ群 (153例) mTSSの変化量 1. 23 1. 86 3. 46 中央値 (第一四分位点,第三四分位点) 0. 00 (0. 00,1. 50) 0. 00 (0. 00,1. 00) 1. 17 (0. 00,5. 50) p値 a) <0. 001 <0. 多重性を考慮するため、閉検定手順を用いた(投与12週後のACR20%改善率で100mg群及び150mg群とプラセボ群との対比較において共に統計学的に有意な差が認められた場合に投与28週後のmTSSのベースラインからの変化量に関する各比較が閉検定手順で実施されるとした)。 継続投与試験(国際共同、CL-RAJ2試験) 後期第2相試験又は第3相試験を完了した患者のうち、移行基準を満たした患者を対象として、本剤の長期の安全性及び有効性を非盲検下で検討した。 開始用量として、後期第2相試験からの移行者は本剤50mg、第3相試験からの移行者は本剤100mgを1日1回朝食後に経口投与した。 その後、安全性に問題が無く、効果が不十分な患者に対しては本剤150mg1日1回に増量可とした。 また、有害事象が発現した患者では、治験責任医師又は治験分担医師の判断で本剤50mg1日1回への減量を可能とした。 試験期間中のACR20%改善率の推移は、24週時:82. 1%、48週時:85. 7%、72週時:85. 4%であった (データカットオフ:2018年5月31日)。 臨床試験における重篤な感染症の発現率 第3相試験2試験の併合解析において、報告された100人・年あたりの悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)の発現率(95%信頼区間)は、本剤100mgで1. 2(0. 5,3. 3)、150mgで0. 0、本剤合計で0. 6(0. 2,1. 6)であった。 後期第2相試験、第3相試験2試験及び継続投与試験の4試験の安全性併合解析において、報告された100人・年あたりの悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)の発現率(95%信頼区間)は、本剤合計で0. 9(0. 6,1. 3)であった。 また、投与期間別の発現状況は下記のとおりであった。 8人・年 1. 9%(20) 0. 9(0. 6,1. 3) 0〜6カ月 1052例、494. 6人・年 0. 4%(4) 0. 8(0. 3,2. 2) 6〜12カ月 918例、437. 3人・年 0. 4%(4) 0. 9(0. 3,2. 4) 12〜18カ月 826例、388. 2人・年 0. 5%(4) 1. 0(0. 4,2. 7) 18〜24カ月 724例、319. 4人・年 0. 6%(4) 1. 3(0. 5,3. 3) 24〜36カ月 555例、384. 3人・年 0. 4%(2) 0. 5(0. 1,2. 1) 36〜48カ月 237例、149. 0人・年 0. 0%(0) 0. 0 48〜60カ月 110例、101. 7人・年 1. 8%(2) 2. 0(0. 5,7. 9) 60カ月〜 90例、58. 4人・年 0. 0%(0) 0. 0 薬効薬理. 社内報告書(ラット、ウサギ・生殖発生毒性試験). 社内報告書(乳汁中への移行・薬物動態試験). 社内報告書(ラット・生殖発生毒性試験). 社内報告書(ラット・がん原性試験). 社内報告書(健康成人・第1相試験). 社内報告書(薬物相互作用試験・メトホルミン). 社内報告書(健康成人・食事の影響試験). 社内報告書(ヒト血漿蛋白結合率及び結合蛋白の推定・薬物動態試験). 社内報告書(代謝物の同定及び構造推定・薬物動態試験). 社内報告書(代謝酵素の同定・薬物動態試験). 社内報告書(健康成人・マスバランス試験). 社内報告書(腎機能障害患者試験). 社内報告書(肝機能障害患者試験). 社内報告書(P-gpに対する基質性の検討・薬物動態試験). 社内報告書(薬物相互作用試験・ベラパミル). 社内報告書(薬物相互作用試験・メトトレキサート). 社内報告書(CYP分子種に対する阻害作用・薬物動態試験). 社内報告書(BCRPに対する阻害作用の検討・薬物動態試験). 社内報告書(OATP1B1及びOATP1B3に対する阻害作用の検討・薬物動態試験). 社内報告書(OCT1及びOCT2に対する阻害作用の検討・薬物動態試験). 社内報告書(薬物相互作用試験・ミダゾラム). 社内報告書(薬物相互作用試験・ロスバスタチン). 社内報告書(薬物相互作用試験・ミコフェノール酸 モフェチル). 社内報告書(薬物相互作用試験・タクロリムス). 社内報告書(健康成人・QT/QTc評価試験). 社内報告書(関節リウマチ患者・第3相試験). 社内報告書(関節リウマチ患者・第3相試験). 社内報告書(関節リウマチ患者・継続投与試験). 社内報告書(薬効薬理試験・JAKキナーゼアッセイ). 社内報告書(薬効薬理試験・各種キナーゼアッセイ). 社内報告書(薬効薬理試験・サイトカイン産生). 社内報告書(薬効薬理試験・サイトカインシグナル伝達). 社内報告書(薬効薬理試験・T細胞増殖). 社内報告書(薬効薬理試験・赤白血病細胞増殖). 社内報告書(薬効薬理試験・ラット関節炎モデル予防的投与). 社内報告書(薬効薬理試験・ラット関節炎モデル治療的投与) 作業情報.

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